免疫检查点(美国医学教授独家专访：淋巴瘤中免疫检查点可否成为潜在靶点？)

整理：肿瘤资讯编辑部 来源：肿瘤资讯

8 月 26 日下午和 8 月 27 日上午 ， 2017年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会暨淋巴瘤规范化诊疗全区继续教育学习班于南宁举行。其中，国际著名的病理学专家，来自MD Anderson的何旭华教授应邀参加。与其他实体瘤相似，恶性淋巴瘤也具有免疫检查点相关异常。在本次2017 年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会上，何旭华教授就淋巴瘤中的免疫检查点异常、PD-1抗体在淋巴瘤中的应用、基因测序在免疫治疗中的指导作用等话题接受了【肿瘤资讯】的采访。

何旭华教授

美国德克萨斯大学MD.Anderson肿瘤中心血液病诊断终身教授

担任美国淋巴肿瘤研究基金（LRF）、美国白血病和淋巴瘤学会（LLS）、瑞士肿瘤学会、澳大利亚肿瘤学会及加拿大肿瘤学会科研基金评审专家

美国医师协会、美国血液病协会和美国生命科学会会员

肿瘤资讯：何教授您好，非常感谢您接受我们肿瘤资讯在本次大会的采访。我们知道在一些实体瘤当中存在着免疫检查点相关的异常，比如在恶性黑色素瘤当中存在着PD1/PD-L1、CTLA-4通路的异常，那么在淋巴瘤是否也存在着这些通路的异常？这些异常可以成为潜在的治疗靶点吗？

何旭华教授：PD-1途径和包括PD-L1/L2和CTLA-4，最早在实体瘤当中发现，在黑色素瘤、肺癌当中获得重大的突破。这些发现逐渐扩散到血液肿瘤，特别是淋巴瘤，当然也包括骨髓瘤和白血病。目前根据WHO的分类，淋巴瘤大概有56种，每一种淋巴瘤PD-1途径的异常是不一样的。PD-1这一信号途径主要阐明肿瘤细胞微环境如何在肿瘤的发生发展中起效。针对PD-1或PD-L1的特定药物确实在实体瘤的报道中显示非常优秀的进步。在淋巴瘤，特别是在霍奇金淋巴瘤中，采用PD-1或PD-L1的抗体，包括nivolumab或pembrolizumab，有效率达近90%，完全缓解率可达60%，效果远超过许多实体瘤。

在淋巴瘤当中不同种类的淋巴瘤PD1途径异常是不一样的，近50多种的非霍奇金淋巴瘤当中, 不同的非霍奇金淋巴瘤都有一定程度的PD-1途径的异常，这一几率为20%~90%，但有三种非霍奇金淋巴瘤没有PD-1的途径异常。第一个，滤泡淋巴瘤，第二个，Burkitt淋巴瘤，第三个，相对来说比较低水平的表达, 即T细胞淋巴瘤。中国最多见的淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤，占40%，但中国还有40%病人是T细胞淋巴瘤。那么，如果PD-1途径的异常在T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和滤泡淋巴瘤中的比例不高，那么这类病人的治疗效果可能就不好，所以在淋巴肿瘤领域，对于各种各样的淋巴瘤，我们都要进行较全面的PD-1途径检测，包括蛋白表达、基因扩增，有无特定的微环境因素的变化。除PD-L1在肿瘤细胞表达以外，主要是微环境当中有没有PD-1/PD-L1的异常。那么，微环境当中包括了肿瘤浸润淋巴细胞，TIL，巨噬细胞和NK细胞，都是病人预后判断的重要标准。

所以目前的发现为临床应用提出一些挑战，也就是传统生物标志物检测的方法可能不适于检测PD-1途径的异常，所以我们要定量地检测肿瘤微环境和肿瘤细胞中PD-1系统途径定量的异常。这一定量检测方法可以采用荧光，多抗体检测方法，现在一些公司能够检测肿瘤细胞和微环境，各种微环境细胞中PD-1分子的定量检测，然后来观察定量的变化和治疗是不是有一定的关系，所以，目前免疫治疗在淋巴瘤当中可能是一个比较重要的划时代突破。

现在提出的问题为对淋巴肿瘤病人，抗PD-1药物应在何种场合使用？是作为一线治疗？还是二线治疗？抑或是对难治复发型的病人治疗？所以，现在一系列的二期和三期的临床试验正在进行当中。目前对霍奇金淋巴瘤，行一线治疗还是传统的化疗方案？对出现复发的病人，考虑采用CD30抗体或采用干细胞移植改善病人的生存？对于PD-1抗体，nivolumab或pembrolizumab，在病人出现复发或移植失败的情况下，PD-1抗体仍然对霍奇金淋巴瘤产生很好的治疗效果。所以，抗PD-1药物对霍奇金淋巴瘤可考虑作为二线、三线的治疗。

对非霍奇金性淋巴瘤，目前大部分工作还是处于临床试验阶段，如对弥漫大B细胞淋巴瘤，我们行常规的治疗还是常用R-CHOP作为一线方案？加上干细胞移植，但40%的病人会出现肿瘤的复发或病人治疗上没有很好的反应性，称为原发耐药。在病人已经对R-CHOP化疗方案和干细胞移植没有呈现很好的结果，或出现复发的情况下，我们有什么好的治疗方案？免疫治疗不仅包括PD-1抗体，还有如CAR-T的治疗，CAR-T和PD-1的联合也可以考虑。如果考虑到费用，可以根据病人的经济、治疗方案可行性来制定。但是免疫治疗在血液肿瘤当中有比较好的治疗前景，在具体病人应用当中，可要考虑个体化的选择。

肿瘤资讯：在目前的精准医疗时代，我们越来越强调基因测序在指导治疗中的作用，那么在您看来，利用基因测序指导免疫治疗是否具有应用前景？

何旭华教授：首先，要决定哪些病人适于免疫治疗，或者说哪些病人对免疫治疗会有很好的反应；第二，怎样在临床上以一个比较有效的生物标志物来指导选择特定的免疫治疗，这一免疫治疗主要包括特定单克隆抗体，针对免疫靶向点，PD-1是免疫治疗的一部分；第三，CAR-T的治疗；第四，肿瘤疫苗的治疗；第五，免疫细胞治疗。所以免疫治疗包括很多方面，不单单是针对PD-1，但是如何将这些免疫治疗的方案选择性的用于特定的病人，其关键点在于要有一个比较有效的免疫检测来指导。那么，这个免疫检测方法可以是蛋白水平的，也可以是mRNA水平的，也可以是基因水平的，而且现在的基因检测在全球的进展都非常迅速。

在免疫治疗当中如何判断基因检测可以用于这一免疫治疗的选择呢？肿瘤中会出现成百上千的基因的突变，那么这个基因突变可能有些跟病人的耐药有关。我们发现，在肿瘤细胞出现基因突变后，其会产生肿瘤特定的抗原，即新生抗原，而这个新生抗原只存在于肿瘤细胞当中。如果基因检测能够检测某一特定病人，某一特定肿瘤，如果其有新生抗原出现，那么针对这种病人，选择特定药物针对新生抗原，可能达到比较好的治疗效果。2014年《Nature Science》杂志发表的文献表明，新生抗原的丰度跟病人对免疫治疗的反应成正比。所以，基因检测能够帮助我们判断某一特定病人新生抗原的丰度和强度，指导免疫治疗。

此外，如果病人有新生抗原基因的突变，那么这些突变可能非常多，如何判断突变的重要与否？在这一方面大家花了很多的时间和精力，因为新生抗原和新生抗原所引导的基因突变的工作，能够帮助我们设计特定的肿瘤疫苗与细胞治疗，我们可以选出一定的特定肿瘤浸润淋巴细胞，它们靶向于新生抗原，将细胞治疗作为一个部分，也是免疫治疗的一部分。或者说，病人新生抗原丰度非常高，我们可采用PD-1抗体，或者可以设计特定的肿瘤疫苗用于这种病人的治疗。所以，基因检测是对免疫治疗药物的选择和效果的判断，起到非常重要的作用。基因检测或生物标志物的检测，很可能帮助我们在临床上的应用出现一个非常重要的指导性治疗。

肿瘤资讯：您认为，在淋巴瘤领域，诊断和治疗如何有效的相互结合，来推进治疗方法和效果的进步？

何旭华教授：20年前，临床医生既要负责诊断，又要负责治疗。那么现在，首先，随着我们对淋巴肿瘤的认识逐渐的深化，淋巴肿瘤的分类也越来越复杂。临床血液科医生、肿瘤科医生时间精力很有限，每一类淋巴肿瘤的治疗完全不一样。所以对淋巴肿瘤的分类一定要正确，一定要进行比较详细的生物标志物的检测，包括基因检测，来判断某一特定的淋巴肿瘤病人的生物表型和基因上的异常，帮助我们的治疗。

其次，对淋巴肿瘤的治疗，相比实体肿瘤来说，淋巴肿瘤的治疗方法在最近几年也是突飞猛进的进步。所以对于肿瘤科医生，要求不断加强对治疗方案的熟悉，成为临床治疗的专家。诊断中把大量的工作留给淋巴瘤诊断医生，因为诊断的部分不单单是形态学的诊断，还包括细胞表型的分析，采用免疫组化，或细胞流式的方法，包括染色体核型分析、基因探针、基因fusion(融合基因)的变化和基因测序，甚至包括质谱的分析。所以，诊断和治疗两个团队的共同协作，能够帮助我们对临床肿瘤病人的分子水平认识进一步的加深。所有的肿瘤医院或大型的医院，能够每个星期召开一个肿瘤的会议，对于每个新的病人，诊断医生和治疗医生共同讨论。

肿瘤资讯：我们知道，何教授是淋巴瘤领域著名的科学家，同时也是MD Anderson癌症中心的病理科医生，那么在您看来，美国的病理科医生的培训有哪些特色，有哪些值得我们中国借鉴的地方？

何旭华教授：这个问题很重要，特别是针对我们中国的具体情况。第一，中国病理科医生队伍大部分来自于大专和中专，所以这是一个很大的缺陷。他们在理论知识和教育方面水平和强度都远远低于大学本科/研究生的水平。

第二，我们中国在病理科的继续教育，包括住院医生和同事的培养训练上缺乏一定的、足够的强度和力度。现在的病理科医生需要从形态到分子水平进行综合性的训练。在我们中国的病理科医生的训练培养当中，他们有没有得到系统性的培养训练，这是我很担心的一个问题，包括他们的带教老师和指导老师。首先，在中国有大量的病人来源，所以形态学上是非常好的，在理论知识上联合现在分子技术的应用上，可能会相对薄弱一些。其次，对病理科医生进行培养和训练要逐渐加深更多的强度和力度，包括指导老师的选择、课程的选择要非常正规化。特别是，在其成为专业性的病理科诊断医生后，希望他们能够继续在工作过程当中进行继续再教育，包括参与国际和国内的学术会议、文章的撰写等。所以，我们对国外的血液诊断医生都要求他们每年参与至少参加30学时的继续再教育。

第三，在美国，每一个学科执照的有效性都是10年。也就是说，在第8~9年，专科医生要重新进行考核，如果不能考核通过，其执照无效。所以，每10年重新更新执照，看其能不能通过最前沿的训练。

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